剝離菌群談益生元與免疫的相互關系

2018-11-12 本站原創 2405

現在大家提到益生元,總是關聯益生菌,有益菌糧食的角色定位解釋起來既容易也清晰,但今天有關益生元與免疫功能的相互關系的話題,我們暫且將兩者剝離開來。

魏遠安教授(正文).jpg

魏遠安教授在首屆微生態醫療創新論壇上

近期,《Cell》雜志文章《Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer》的作者Kumar教授發表的一系列文章,提示我們不要忘記宿主細胞本身的作用,就如腸道上皮屏障,不只是單純的物理性阻擋病原體入侵,而是有生命的、有選擇性的。這種選擇性就體現在免疫方面。

cell-DMOSFICLC.jpg

就好比一個人生病了,本質上不是人體內的細菌病了,而是人體內的細胞病了。又好比一個健康的戰士在戰場上中彈身亡,此刻,戰士體內的腸道菌群依然存在,可戰士的細胞已然死亡,如果我們說靠這些腸道菌群讓這個戰士起死回生,怕是要鬧大笑話。所以,腸道菌群、宿主細胞與宿主免疫功能之間如何達到整體平衡?與益生元有什么關系?這就要在免疫方面找出原因。世上沒有包治百病的神藥,菌群也是一樣的,要談好壞,都需要有一定的邊界條件。

首先要提到“免疫穩態”(Immunological Homeostasis)這個概念,免疫系統過強或者過弱都會對人的健康造成不好的影響,人體的免疫功能只有處在穩態才會健康。皮膚、腸道上皮等作為第一道屏障,受到病原體侵害后會向機體傳遞信息,召集免疫細胞過去對抗病原體。打個比方,兩軍交戰,進攻一方發出信號,請求炮火支援,一陣炮火壓制后,戰士們開始沖鋒,與另一方糾纏在一起并展開肉搏戰,全殲對方后如果此刻再對陣地開炮,就會對己方造成傷亡。這就是自身免疫病對身體造成傷害的原因。免疫系統在人體全身都有分布,而與益生元關系較為密切的就是胃腸道方面的免疫穩態, Kumar教授在《Cell》雜志上發表了一系列的文章,所以他的觀點并不是短期內形成的,而是不斷演化而來的。文章的主要結論包括以下兩點:

一、在菌群失調(T5KO小鼠)及其他極端的情況下(如長時間、大劑量、高脂飲食),可溶性膳食纖維助推有害菌的發酵, 可能誘發肝癌。

二、在菌群失調(T5KO小鼠)及其他極端的情況下(如長時間、大劑量、高脂飲食),菊粉等益生元改善腸道菌群失調的效果消失了。

關于腸道上皮屏障細胞TLRs信號通路的重要性,以前我們認為機體防御病原微生物侵染的天然免疫防線僅僅只是物理屏障,但是現在發現天然免疫對人體對抗病原體是十分重要的。天然免疫防線的第一步就是模式識別受體(Pattern Recognition Recpetors, PRRs)對病原體分子模式(Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs)的識別。例如人的皮膚一旦劃破,就需要由皮膚細胞向免疫細胞發送信號,免疫細胞才能到達現場。TLRs就是PRRs中的重要一員。TLRs接收到信息后,把信息轉到到細胞核內,推動基因組轉錄細胞因子、炎癥因子,再分泌到細胞外殺滅病原體,這就是我們看到的炎癥、紅腫。

腸道上皮細胞TLRs信號通路與免疫應答.jpg

腸道上皮細胞TLRs信號通路與免疫應答

《Nature》2018年8月發表的一篇文章《Neonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition》中提到:TLR5基因的敲除對小鼠腸道上皮屏障的天然免疫能力產生重大影響(特別是在生命的早期),宿主腸上皮細胞對腸道菌群的逆選擇回路(counter-selective circuit)喪失,導致腸道菌群失衡,有害菌腸道定植增加。這一選擇性會影響小鼠今后長期的腸道菌群構成。

TLR5的新生兒期選擇性會影響長期的腸道菌群組成.bmp

TLR5的新生兒期選擇性會影響長期的腸道菌群組成

該研究以未斷奶的小鼠作為實驗對象,相當于人類年齡的0-3歲。TLR5的一種確定的配體是鞭毛蛋白。TLR5敲除小鼠和野生型小鼠分別喂食帶有鞭毛和不帶鞭毛的沙門氏菌,結果發現對于TLR5敲除小鼠,有鞭毛的沙門氏菌大量定植在腸道;對于野生型小鼠,有鞭毛的沙門氏菌很少定植在腸道,差異十分明顯。表明TLR5對腸道定植菌群有選擇性。TLR、MyD 88和REG3? 組成逆選擇回路(counter-selective circuit),對早期嬰兒腸道菌群定植有影響。這種影響是新生兒時期獨有的,對腸道菌群重塑和人的一生有重要影響,這里推斷可能是HMOs起到的重要作用

TLR5的選擇性對腸道微生物組成的影響.jpg

TLR5的選擇性對腸道微生物組成的影響

另外一篇文章 《膳食益生元通過蛋白激酶 Cδ信號通路誘導強化腸道上皮細胞屏障功能》的結論是,兩種已經商品化的益生元,菊粉和短鏈低聚果糖(scFOS),加入到腸道上皮細胞時,即使在益生菌不存在的情況下,也能直接促進屏障的完整性,阻止病原菌誘導的屏障毀壞。

量子高科在益生元保護鼠傷寒沙門氏菌侵染下腸道上皮細胞屏障方面的研究.jpg

量子高科在低聚果糖益生元保護鼠傷寒沙門氏菌侵染下

腸道上皮細胞屏障方面的研究

這些效應與特定的緊密連接蛋白(TJ蛋白)的誘導有關,這種誘導作用是經TLRs信號途徑啟動, 并通過下游的蛋白激酶C(PKC)δ亞型相關的信號通路來進行的。在腸道上皮屏障TLRs信號途徑受干擾或缺陷的情況下, 菊粉和低聚果糖直接促進腸道上皮細胞屏障的完整性,阻止病原菌誘導的屏障破壞的功能也將受損或消失。

益生元(FOS)人群干預試驗.jpg

益生元(FOS)人群干預試驗,量子高科與南方醫科大學珠江醫院合作項目

除了極端情況外,在普通情況的臨床結果上,近年來,量子高科在與南方醫科大學珠江醫院合作的益生元(FOS)人群干預試驗項目的結果表明,連續4周每天攝入15g 低聚果糖(FOS),不會引起空腹血糖、血脂的顯著變化。另外,在益生元干預對疾病人群(2型糖尿病)肝功能影響的臨床結果也表明,總膽紅素TIL和谷丙轉氨酶ALT均有轉好趨勢。再者,我們也認為丁酸鹽悖論(butyrate  paradox)值得進一步實驗確證。

如果你能夠認識到益生元在胃腸道免疫穩態上的響應機制和重要性,那么對《Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer》(失調的微生物對可溶性纖維的發酵誘發膽汁淤積型肝癌)這篇文章,想必你就會有更深刻的認知。

一、在腸道上皮屏障TLRs信號途徑受干擾或缺陷的情況下,宿主腸上皮細胞對腸道菌群的逆選擇回路(counter-selective circuit)喪失,導致腸道菌群失衡,有害菌腸道定植增加。

二、在腸道上皮屏障TLRs信號途徑受干擾或缺陷的情況下,菊粉和低聚果糖直接促進腸道上皮細胞屏障的完整性并阻止病原菌誘導的屏障毀壞的功能也將受損或消失。

除此之外,我們還要認識到,益生元調節菌群的作用是有大量科學根據的,小鼠與人體的代謝還是有差別的, 對動物實驗結果的評估、解釋和外推必須要科學和謹慎。正常情況下,可溶性膳食纖維的應用是安全的、有益的。

我們很欣慰的看到,Cell這篇文章中的實驗方法和結果為益生元的精準化發展提供了范例和依據,值得借鑒。展望未來,精準、平衡、個性化和治未病將是益生元精準化發展方向上關鍵詞。深入至分子細胞水平,明確益生元的作用機制,將有助于在免疫提升,定制個性化益生元配方和營養攝入方案,從而促進與保障人類健康。

總結.jpg


--END--

?
pk10计划